La raccolta origina dalla passione collezionistica di papa Paolo III, al secolo Alessandro Farnese, coltivata già durante il suo cardinalato.
Lo studiato mecenatismo, le illustri committenze agli artisti più acclamati, come Tiziano e Raffaello, e l'acquisto erudito di opere d'arte, guidati dal papa, prima, e dai suoi discendenti, poi, con intento auto celebrativo, contribuirono a legittimare il ruolo sociale e politico della famiglia. La straordinaria collezione comprende celebri dipinti, sculture, disegni e rari e preziosi oggetti d'arte raccolti un tempo nella "Galleria delle cose rare", una sorta di camera delle meraviglie.
Proveniente dalle residenze farnesiane di Parma, Piacenza, Colorno, Caprarola e Roma, fu trasferita a Napoli per volontà di Carlo di Borbone, divenuto re nel 1734 ed erede della madre Elisabetta Farnese, ultima discendente della famiglia. La costruzione stessa della Reggia di Capodimonte fu decisa per collocare adeguatamente il formidabile patrimonio artistico, oltre che per assolvere alla funzione di residenza reale.
Allestita al piano nobile del Museo di Capodimonte, occupa 23 sale, in successione cronologica e organizzate per "scuole", a cui si aggiunge l'insieme degli oggetti d'arte riuniti con un'impostazione da Wunderkammer.
Il primo ambiente (sala 2), che introduce alla Galleria, raccoglie i ritratti dei Farnese, di Paolo III e dei suoi nipoti, il cardinale Alessandro ed Ottavio, come di suo figlio Pier Luigi, primo duca di Parma e Piacenza, offrendo un suggestivo incontro con i rappresentanti di uno dei potentati più ricchi nell’Europa del Cinquecento. Parte della collezione è conservata nei depositi e nel Gabinetto di Disegni e Stampe.